繼上一次鬼臉殺手大開殺戒之後，四名逃過毒手的倖存者決定離開伍茲柏勒鎮，展開他們人生的全新篇章。在這部全新的《驚聲尖叫6》一片中，梅莉莎巴雷拉（珊曼卡本特）、潔絲敏莎懷布朗（敏蒂米克斯馬汀）、梅森古丁（查德米克斯馬汀）、珍娜奧蒂嘉（塔拉卡本特）、海蒂潘妮迪亞（可碧里德）以及寇特妮考克絲（蓋兒魏德斯）再度飾演他們在這個電影系列中的角色，這次加入的全新演員陣容則包括傑克查恩、亨利茲尼、莉安娜莉貝雷托、德莫麥隆尼、黛文尼科達、東尼雷佛羅里、喬許塞嘉拉以及薩瑪拉威明。